Je préfère un bon effet placebo à un médicament qui a souvent des effets secondaires pour un résultat dans la plupart des cas guère meilleur que le placebo !
Effets iatrogènes des médicaments:
Effets secondaires des médicaments : le problème de la sous-notification.
J.M. Berthelot* ; A. Saraux** ; A. Chiffoleau*** ; P. Le Goff** ; Y. Maugars* ; A. Prost*
* Service de rhumatologie, Hôpital de la Cavale Blanche, CHU Brest, 29609 Brest cedex
** Service de rhumatologie, Hôpital de la Cavale Blanche, CHU Brest, 29609 Brest cedex
*** Centre régional de pharmaco-vigilance, Hôtel-Dieu, CHU Nantes, 44093 Nantes cedex 01
Position du problème
Il n’y a pas de statistiques consensuelles sur le nombre de décès par an dû aux effets indésirables des traitements (1). En témoigne le ratio de 1 à 1 000 entre les chiffres avancés aux Etats-Unis (de 200 à 200 000 patients par an, soit de 0,01 à 10 % des décès de cause médicale) en fonction des sources et des modes de calcul (1). Les estimations les plus basses (les plus optimistes) ont été faites en ne prenant que les données figurant sur les certificats de décès. Selon celles-ci, il n’y aurait eu aux Etats-Unis en 1995 que 206 morts dues aux effets secondaires d’une thérapeutique ; chiffre comparable à celui des années précédentes : 180 ± 29 morts par an entre 1978 et 1996 (1). Pourtant, selon la Food and Drug Administration (FDA), au moins 6 894 patients seraient décédés aux Etats-Unis d’effets indésirables médicamenteux à la même période, soit 34 fois plus que ce que les certificats de décès laissaient espérer (1). L’estimation de la fréquence des décès d’origine iatrogène ne peut donc être évaluée de manière fiable à partir de ces certificats. Les informations obtenues par la FDA pourraient toutefois encore sous-estimer d’un facteur 30 l’ampleur de la léthalité d’origine médicamenteuse ; ce ratio de 1 sur 30 étant comparable à celui de 1 sur 23 noté en France à propos de la sous-notification des effets iatrogènes par les médecins généralistes des centres de pharmaco-vigilance (2).
En effet, une autre étude a estimé, à partir d’une méta-analyse de 39 études prospectives chez des patients hospitalisés, que 106 000 personnes étaient mortes en 1994 aux Etats-Unis d’un effet indésirable de médicament, ce qui représenterait 4,6 % de toutes les causes de décès d’origine médicale (3). Ces conclusions pessimistes sont en accord avec d’autres projections : en 1989, le nombre de décès dus à des “erreurs” a ainsi été évalué à 13 451 pour 2,7 millions (soit 1 patient sur 200) lors du suivi de personnes prises en charge par 51 centres de soins New-Yorkais (4). En extrapolant ce chiffre à l’ensemble de la population, les auteurs estiment à 180 000 le nombre de patients décédant aux Etats-Unis d’une “erreur médicale” dont, surtout, des effets indésirables des traitements (4) ; soit 30 fois plus que le nombre de cas colligés par la FDA et 1 000 fois plus que ce que suggèrent les certificats de décès. Un autre travail a aussi estimé, aux Etats-Unis, le nombre de décès dus aux effets indésirables des traitements à 198 815 par an, ce qui représenterait près de 9 % de toutes les causes de décès d’origine médicale (5). Une dernière étude américaine portant sur 30 000 hospitalisations dans l’hôpital New-Yorkais d’Harvard de 1980-1990 a conclu, sans préciser si ce taux valait autant pour les complications léthales et non léthales, que la iatrogénie était responsable de 20 % de la morbidité et de la mortalité des patients hospitalisés (6), soit une prévalence double de celle notée en France (10,3 %) dans une enquête du même type (7).
Ainsi, et même si l’on peut espérer que la grande majorité des effets indésirables graves des traitements n’entraînent pas de décès, les données sus citées suggèrent qu’aux Etats-Unis environ 100 000 décès (représentant environ 5 % de l’ensemble des morts de cause médicale) sont dus en partie ou en exclusivité à des effets indésirables de traitements. Une extrapolation à la France, où la prévalence annuelle cumulée des effets indésirables graves des traitements dans les seuls hôpitaux publics a été évaluée à 400 000 cas par an (un séjour sur trente) (7), aboutit au chiffre moyen de 20 000 décès chaque année d’origine iatrogène, soit environ un décès pour 20 effets indésirables graves des traitements. Ce pourcentage est plausible puisque, par exemple, 6 à 16 % des complications digestives graves des AINS conduisent au décès (
, même si l’on peut espérer que ces valeurs ont pu être majorées par le pessimisme des auteurs.
Sous-notification
Les discordances majeures entre ces chiffres inquiétants et ceux obtenus à partir des données des certificats de décès (ratio de 1 à 1 000) peuvent relever de nombreuses explications.
Le premier motif est le manque de pertinence des diagnostics figurant sur les certificats de décès : les vérifications autopsiques confirment dans toutes les études qu’environ 40 % des causes de morts mentionnées sur ces certificats ne sont pas adéquates ; cette proportion n’ayant pas varié depuis 1938 (1, 9). Or, de moins en moins d’autopsies sont pratiquées : leur taux a diminué dans un hôpital français de 15,4 % en 1988 à 3,7 % en 1997 (et le plus souvent alors pour un décès d’origine neurologique) (10). De ce fait, nombre de complications iatrogènes léthales pourraient être méconnues. Une autre limite de ces certificats de décès est leur formulation très sommaire ne permettant de recueillir que des informations très succinctes.
Un second motif proche est le fait que les décès résultent souvent de la sommation de diverses causes, la part iatrogène étant masquée par l’attribution du décès à une étiologie plus évidente ou moins contestable. Par exemple, les décès de patients traités par agents antimétaboliques ou immunosupresseurs, prescrits lors de cancers, ne sont attribués à ces traitements que dans 1 % des certificats de décès aux Etats-Unis alors que d’autres études (MedWatch) ont estimé que ces traitements seraient la cause essentielle de la mort du patient dans 16 % des cas, et les cofacteurs (essentiels ou secondaires) dans 42 % des cas (soit 832 des 1 982 décès analysés) (1). Cette situation pourrait être fréquente car les effets indésirables léthaux concernent surtout les personnes âgées qui cumulent souvent plusieurs pathologies potentiellement graves (1). La conjonction chez ces patients de plusieurs maladies augmente le nombre des prescripteurs et le risque d’incompatibilité médicamenteuse, mais offre aussi des explications plus “commodes” au décès que l’origine iatrogène (1, 11, 13).
Un troisième motif est que les chiffres les plus pessimistes (10 % des causes de décès seraient d’origine iatrogène) pourraient avoir été exagérés et seraient le fait d’extrapolations à l’ensemble de la population de données obtenues à partir de groupes de patients à haut risque, tels que ceux fréquentant les centres universitaires des grandes villes américaines (1, 14). Ainsi, les déductions faites à partir d’études post-marketing d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) dans 17 centres des Etats-Unis ont abouti au chiffre de 16 500 morts par an par effets digestifs indésirables des AINS prescrits pour arthrose ou polyarthrite rhumatoïde (15, 16), soit plus de morts que par asthme ou par myélome (1). Même si ces enquêtes sont particulièrement exhaustives, ce chiffre est supérieur au nombre de décès rapportés par an aux Etats-Unis du fait de pathologies œso-gastro-duodénales (14 655 en 1997) (1) ; sous réserve de la pertinence de ce dernier chiffre, obtenu à partir des données des certificats de décès. Il a par ailleurs été vérifié que le nombre de patients atteints par des effets indésirables des traitements variait en France d’un facteur cinq (de 4 à 20 % des patients) (dont un tiers d’effets graves) entre des hôpitaux généraux et des hôpitaux universitaires, où les cas les plus graves sont plus volontiers adressés (7). Néanmoins, d’autres données suggèrent que les effets indésirables graves ne surviennent pas uniquement dans les centres universitaires et concernent aussi la population tout-venant. Tout d’abord, environ la moitié des effets indésirables graves relevés en milieu hospitalier apparaissent avant le séjour et motivent souvent celui-ci, notamment en hôpital universitaire (7). Par ailleurs, il a été estimé qu’en France les médecins généralistes rencontraient trois nouveaux effets indésirables “sérieux” chaque année (17), si bien qu’au moins 200 000 cas d’effets iatrogènes sérieux surviendraient par an en France en médecine libérale, soit la moitié de ce qui est estimé dans les hôpitaux (7). Même si l’on peut espérer que moins d’un dixième de ces cas et de ceux induits en milieu hospitalier décèdent, le nombre de morts d’origine iatrogène en France pourrait donc approcher le nombre de 20 000 personnes par an déduit des données obtenues aux Etats-Unis.
Le quatrième motif, et certainement le plus important, est la sous-notification aux systèmes de pharmaco-vigilance du rôle possible ou probable joués par les traitements dans certains décès. Cette sous-notification des effets indésirables des traitements (léthaux ou non) concerne avant tout la médecine libérale mais elle est aussi très marquée en milieu hospitalier. Ainsi, dans les hôpitaux américains, 1 à 6 % seulement des effets secondaires médicamenteux seraient signalés (18, 19). Loin de diminuer avec le temps, cette sous-notification aurait plutôt tendance à croître selon les sources de l’administration américaine (20). Les raisons sont nombreuses, leur importance variant selon les pays : ignorance des procédures à suivre, absence de temps à consacrer à cette notification, caractère fastidieux de la démarche, incertitude quant à la part de responsabilité du médicament – origine probablement multifactorielle des effets indésirables constatés (1) –, voire sentiment d’inutilité de la déclaration pour les effets indésirables déjà bien connus ; le maximum de rapports sont faits dans la seconde année après la commercialisation, le taux diminuant ensuite même si la fréquence des effets secondaires reste la même (21). On doit y adjoindre, et surtout pour les effets indésirables léthaux, la crainte de suites judiciaires (1), notamment aux Etats-Unis où les systèmes de notification simplifiés proposés (MedWatch, ou site Internet MedMARx) n’ont pas eu le succès escompté (1). De ce fait, il a été proposé d’encourager le signalement de ces effets iatrogènes par les patients ou leur entourage (1, 22, 23). Ce mode de notification est très critiquable et risque d’être peu exploitable en l’absence de vérification de la validité des données par un expert (1). Pour diminuer la pression juridique pesant sur les médecins américains, l’intervention d’un comité d’experts qui encadreraient ces processus de déclaration ou s’en acquitteraient eux-mêmes de manière anonyme (à l’instar du procédé de notification français, et malgré l’efficience très imparfaite de celui-ci) a été suggérée (1). Trop de “justice” pourrait en effet nuire aux patients du fait de la sous-estimation (induite par la crainte de suites judiciaires) de la toxicité des traitements à long terme. La fréquence des effets iatrogènes graves à long terme ne peut en effet être bien connue à partir des premières études, menées par les laboratoires, qui ne portent que sur de courtes périodes et des échantillons faibles de patients (très souvent sélectionnés par une liste de critères d’exclusion stricts). A court terme, les clauses de confidentialité signées par les co-investigateurs dans les études peuvent aussi différer l’annonce aux praticiens, ne participant pas à celles-ci, de la survenue possible d’effets indésirables graves liés au traitement étudié (même si cette molécule est déjà commercialisée dans une autre indication) : une des raisons de cette clause est en effet d’éviter d’attribuer systématiquement aux nouveaux traitements tous les phénomènes indésirables observés (dont certains peuvent être en rapport avec la pathologie), et de se donner du recul pour mieux apprécier le rapport bénéfice/risque de la molécule pour la collectivité autant que pour l’individu.
La problématique des effets indésirables rares mais potentiellement léthaux concerne doublement les rhumatologues : d’une part, les pathologies que nous prenons en charge ne mettent que rarement par elles-mêmes la vie de nos patients en jeu ; d’autre part, beaucoup des thérapeutiques que nous utilisons peuvent engager le pronostic vital, même si nous sous-estimons parfois la fréquence de ces évolutions dramatiques, et que les traitements utilisés en rhumatologie ne seraient à l’origine que de 10 % des effets indésirables enregistrés dans les hôpitaux français (7). L’optimisme induit chez le clinicien par les prises de position rassurantes d’experts (en particulier, dans le contexte des congrès et symposiums où toute l’attention de l’auditoire est souvent polarisée sur le gain d’efficacité) peut perdurer aussi longtemps que l’expert ou le public des prescripteurs ne sont pas directement confrontés à une issue fatale. Or, compte tenu de la relative rareté de cet événement et du fait que nombre de décès d’origine iatrogène ne sont pas notifiés aux spécialistes prescripteurs par les généralistes, ceci peut prendre de nombreuses années. Il a ainsi fallu plus d’une décennie pour que l’importance en santé publique de la toxicité des AINS non spécifiques des cox-2 soit bien reconnue. La fréquence des décès dus à une hémorragie digestive ou à une perforation d’ulcère liée aux AINS a pourtant été estimée récemment à 1 patient sur 1 200 pour toute prise de plus de deux mois ; le pourcentage de décès ayant été sous-estimé d’un tiers (2/6 822) par les études randomisées initialement menées (
. Il pourrait en être de même pour certains traitements de fond des rhumatismes inflammatoires dont la toxicité réelle en pratique quotidienne et au long cours ne peut être bien connue qu’en pratiquant un rappel systématique de tous les patients traités. Une enquête appliquant cette méthodologie en Australie vient de vérifier que 3/460 patients atteints de polyarthrites rhumatoïdes (soit près de 1 %) étaient décédés des suites d’une pancytopénie sous méthotrexate (24) ; le pourcentage est proche de celui que nous avions noté (25). Dans l’étude récente de Chyka portant aux Etats-Unis sur les rapports faits à la FDA de décès d’origine médicamenteuse, le diclofénac avait été signalé, en 1995, 58 fois comme étant à l’origine d’un décès, et le méthotrexate 40 fois (1). S’il faut, comme le suggèrent les études citées plus haut, multiplier par 30 ces valeurs pour obtenir un chiffre plus conforme à la réalité, 1 800 décès par an auraient été à imputer au diclofenac sur une seule année aux Etats-Unis, et 1 200 au méthotrexate. Ces chiffres sont à interpréter avec beaucoup de prudence car les notifications faites à la FDA ne sont en général pas validées par des experts. Toutefois, ceci n’équivaudrait en France qu’à’300 décès par an pour le diclofenac et 200 pour le méthotrexate, soit environ un décès par rhumatologue tous les dix ans. pour ce dernier traitement. Même si l’on peut les contester ou espérer qu’il s’agisse de valeurs “plafond” correspondant aux expériences des centres les plus malheureux (24), ces chiffres ne sont cependant pas irréalistes. Ainsi, dans une étude menée en Finlande sur les causes de décès en 1989 de 1 666 patients atteints de polyarthrites rhumatoïdes, une origine iatrogène avait été formellement retenue dans au moins 47 cas (3 %), les traitements de fond étant en cause dans 6 cas (0,4 %) (1 patient sur 250) et les AINS dans 30 cas (soit 2 % des causes de décès des polyarthritiques) (26). Les estimations d’un décès pour 500 personnes environ, du fait du méthotrexate dans la polyarthrite rhumatoïde (26), sont à comparer au moins de 100 décès par toxicité pulmonaire ou sanguine du méthotrexate à faible dose ayant fait l’objet de publication. Cette source d’évaluation ne serait donc pas plus fiable que l’étude des certificats de décès mentionnée plus haut et sous-estimerait aussi d’un facteur supérieur à 100 l’ampleur du problème.
La logique de marché, la nécessité de bénéfices rapides pour les nouvelles molécules et la difficulté de mener des études épidémiologiques de qualité ne facilitent sans doute pas la juste estimation par les laboratoires, les autorités de santé, les médecins et les patients des risques réels liés à l’usage des nouveaux traitements à long terme. Cette sous-estimation peut être entretenue par des comptes rendus de congrès ou par les résumés de certaines publications, sans parler des nombreuses “informations” disponibles sur Internet. Il est en effet fréquent de constater que les traitements, que nous utilisons et dont nous savons qu’ils peuvent induire des effets très graves, peuvent y être qualifiés de safe dès lors qu’aucun décès n’a été enregistré durant l’étude et même si celle-ci n’a concerné que quelques dizaines ou centaines de patients sur de courtes périodes. Pourtant, même dans des études menées de manière très rigoureuse et sur des échantillons de patients sélectionnés pour l’absence de contre-indications, des décès peuvent survenir : ainsi, lors d’un travail randomisé récent comparant sur un an le leflunomide et le méthotrexate, 2 des 498 patients du bras méthotrexate sont décédés durant l’année à cause d’une intolérance pulmonaire ou d’une pneumopathie après pancytopénie (27).
Information du patient
A l’heure de la mondialisation de l’information, devons-nous à nos patients une transparence maximale quant à la fréquence des effets secondaires graves et léthaux auxquels ils peuvent s’exposer, même si ces chiffres doivent être annoncés avec tact et explications, et seulement sous forme d’ordres de grandeur ? (28) Cette attitude n’est en effet pas sans inconvénients. Le premier est de faire assumer à une personne déjà fragilisée par sa maladie une inquiétude supplémentaire, ce qui peut diminuer l’importance de l’effet placebo et augmenter celle de l’effet nocebo. Le second est d’imposer un stress psychologique à l’ensemble des patients alors qu’une écrasante majorité de ceux-ci n’expérimentera pas de tels effets indésirables graves. Le troisième est la possibilité d’une moins bonne observance du fait d’une crainte de celles-ci induites par l’information prodiguée par le médecin ou le laboratoire. En fait, le climat de confiance établi grâce à cette transparence pourrait paradoxalement améliorer la compliance et réduire aussi les excès de prises (l’observance est d’ailleurs bonne, voire excellente, dans les études menées par les laboratoires où le patient doit signer un consentement théoriquement très “éclairé”). Le quatrième concerne plus les firmes pharmaceutiques que les médecins : en effet, l’annonce systématique de la fréquence approximative des complications très graves avant le début du traitement, sans dédouaner tout à fait les praticiens de leurs responsabilités, pourrait supprimer le rôle d’écran que peut jouer le médecin entre le patient et le laboratoire lors de la survenue d’un effet indésirable léthal ou à l’origine de séquelles. Une plus grande demande de réparation s’adressant directement aux firmes pharmaceutiques et n’incriminant pas le médecin pourrait s’en suivre, d’autant que ce dernier ne tire en général pas de bénéfices de la prescription. Un dernier inconvénient est d’obliger implicitement les laboratoires à améliorer encore la méthodologie de leurs études par un suivi à long terme de grandes cohortes de sujets traités pour mieux apprécier la toxicité de leurs produits. S’en suit un surcoût certain qui peut in fine pénaliser les patients, soit du fait du renchérissement du produit, soit de par la renonciation des laboratoires à investir dans certaines thématiques dès lors qu’un risque léthal quasi-nul est exigé.
Trois motifs d’ordre moral argumentent par contre en faveur d’une grande transparence. Le premier est que, dans 75 à 80 % des cas, les effets indésirables des traitements pourraient être prévenus (29), y compris sans doute grâce à une très bonne information des patients (30). Le second est qu’il existe une très grande hétérogénéité dans le niveau de risque thérapeutique accepté selon les patients comme étudié pour les patients souffrant de polyarthrites rhumatoïdes (31, 32), et comme nous avons aussi pu le constater en interrogeant 300 personnes hospitalisées dans le service de rhumatologie de Nantes et 100 personnes souffrant de polyarthrite rhumatoïde : en échange d’une guérison de leurs arthrites, si près de 10 % des patients disaient accepter un risque de décès de 1 %, 10 % considéraient à l’inverse que même un risque sur un million était encore inadmissible. Le troisième est que, dans notre enquête et celle de Ho (31), la médiane du risque léthal jugé acceptable par les patients en échange d’une guérison de leur polyarthrite était de 1 sur 100 000, soit inférieure au risque réellement pris actuellement pour le traitement de cette pathologie (26) (Tableau I). Une même constatation vient d’être faite par des auteurs américains après interrogatoire de 100 personnes âgées de 68 ans en moyenne et atteintes de PR : 64 % n’acceptaient pas de prendre un risque d’effet indésirable “viscéral” lié à la prise des traitements de leurs polyarthrites (32). Cette attente d’une quasi innocuité des traitements pourrait résulter d’un défaut chronique d’information (ou de pédagogie à l’égard des patients), comme conclu aussi par ces auteurs américains (32). Ces constatations sont à rapprocher des qualificatifs retenus pour traduire en langage de tous les jours la fréquence des effets indésirables ; aucune correspondance n’ayant été proposée par exemple pour les fréquences inférieures à 1 sur 10 000 (Tableau I).
Tableau I : Comparaison entre les qualificatifs retenus pour traduire la fréquence des effets indésirables (à gauche) et le pourcentage de patients et de rhumatologues se disant prêts à courir un tel niveau de risque léthal en échange d’un soulagement complet de la polyarthrite rhumatoïde. (NB : selon Myllykangas-Luosujarvi (26), plus de 1 % des patients atteints de polyarthrites rhumatoïdes décéderaient d’un effet indésirable dû à leur traitement).
Tableau I : Comparaison entre les qualificatifs retenus pour traduire la fréquence des effets indésirables (à gauche) et le pourcentage de patients et de rhumatologues se disant prêts à courir un tel niveau de risque léthal en échange d’un soulagement complet de la polyarthrite rhumatoïde. (NB : selon Myllykangas-Luosujarvi (26), plus de 1 % des patients atteints de polyarthrites rhumatoïdes décéderaient d’un effet indésirable dû à leur traitement).
Même si les chiffres recueillis dans les enquêtes sus citées sont critiquables (31, 33) ils suggèrent que nous ne pouvons, sauf cas particuliers, qu’aider le patient à décider si le risque d’effet iatrogène grave ou léthal est dans son cas particulier justifié ou non, mais sans nous substituer à lui ou lui cacher ce risque. D’ailleurs, la principale cause des poursuites pénales engagées contre les médecins tient au manque d’information des patients (34), alors qu’habituer les patients à assumer une partie du choix thérapeutique pourrait être un moyen de faire coïncider leurs espérances avec les réalités. La sous-notification des effets secondaires léthaux des médicaments reste un obstacle important à surmonter pour atteindre cet idéal et donner tout leur sens aux fiches de “transparence”. On peut espérer que les lois du marketing ne pénaliseront pas les firmes pharmaceutiques qui aident le plus les médecins et les autorités de santé à tenir aux patients un discours de vérité audible.
Synoviale Janvier 2001 N°97
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http://www.medspe.com/site/templates/templ...cc853e644d5837e
QUELQUES adresses:
http://www.sante.gou..._iatrogenie.pdf
http://perso.wanadoo...ts/garynull.htm
http://agirpoursasan...ages/sante.html
http://lesrapports.ladocumentationfrancais...000115/0000.pdf
9
(en fait faut plus que j'aille chez elle avec des livres sinon ils y restent ...lol)
c'est pas vrai il vaut mieux l'acheter en Espagne !
